21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者 林昀肖 北京報道“作為一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，傳統(tǒng)療法對晚期胃癌治療效果不佳，而精準(zhǔn)治療或許可以成為改善晚期胃癌患者生存預(yù)后的破局之法。隨著靶點檢測的不斷應(yīng)用普及，生物標(biāo)志物指導(dǎo)的精準(zhǔn)靶向治療臨床試驗也在積極開展。除HER2靶點外，針對Claudin18.2、FGFR、VEGFR等新型靶點藥物作為治療胃癌的靶向療法，臨床療效逐步顯現(xiàn)。”關(guān)于晚期胃癌治療，近日，安斯泰來大中華區(qū)代理總經(jīng)理裴洪在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者采訪時介紹。

在胃癌患者中，Claudin18.2陽性患者多為年輕人群，且腹膜轉(zhuǎn)移患者多、彌漫型患者多，治療較為困難。2023年8月1日，安斯泰來宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心(CDE)已受理Zolbetuximab的生物制品上市許可申請(BLA)。Zolbetuximab是一種針對Claudin 18.2的在研單克隆抗體，裴洪表示，GLOW研究驗證了Zolbetuximab一線治療的成功，PFS和OS顯著延長，為胃癌治療增添了信心。同時，國內(nèi)也已開展TST001(Claudin18.2單抗)聯(lián)合化療在一線治療中的有效性和安全性研究，并向新型ADC藥物、靶免結(jié)合治療等方向展開了進(jìn)一步探索。

布局晚期胃癌治療的同時，在新藥研發(fā)的策略方面，裴洪介紹，安斯泰來的研發(fā)策略為“焦點領(lǐng)域”，通過聚焦生理機(jī)制和治療手段，確定持續(xù)研發(fā)新藥的機(jī)會，以解決未滿足的醫(yī)療需求。此外，在藥物研發(fā)過程中，面對患者對創(chuàng)新藥的新需求，裴洪表示，安斯泰來遵循“以患者為中心的藥物開發(fā)方法”，并強(qiáng)調(diào)交付的作用，在藥物開發(fā)工作完成后，將確保工作的持續(xù)，在新藥開發(fā)并獲得批準(zhǔn)后，接下來必須專注于照顧患者。

裴洪 安斯泰來大中華區(qū)代理總經(jīng)理

胃癌新型靶點療效逐步顯現(xiàn)

胃癌是全球第五高發(fā)腫瘤，在中國，胃癌在所有癌癥發(fā)病率中位列第三，而在全世界胃癌新發(fā)病例中，中國患者幾乎占據(jù)一半。有數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新確診胃癌病例超478,000例，死亡病例超373,000例。裴洪指出，由于早期胃癌的癥狀往往與更常見的胃良性疾病重疊，胃癌往往在晚期或轉(zhuǎn)移階段，即癌細(xì)胞從腫瘤原發(fā)部位擴(kuò)散到身體其他組織或器官后，才被診斷出來，而轉(zhuǎn)移性胃癌患者的五年相對生存率僅為6.6%，中國在胃癌領(lǐng)域存在巨大未滿足的治療需求。

在晚期胃癌的治療中，裴洪介紹，晚期胃癌具有高度異質(zhì)性，傳統(tǒng)化療對其治療效果不佳，目前標(biāo)準(zhǔn)一線方案圍繞著ToGA研究、Checkmate649研究及Orient16研究結(jié)果，以HER2和PD-L1表達(dá)區(qū)分，選擇靶向聯(lián)合化療或者免疫聯(lián)合化療治療。

“探索晚期胃癌靶向治療的臨床研究眾多，但目前進(jìn)入臨床應(yīng)用的靶向治療藥物僅有抗HER2藥物如曲妥珠單抗，以及抗VEGF藥物如阿帕替尼。近年來的研究進(jìn)展使化療聯(lián)合免疫治療成為晚期胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但這一治療模式在PD-L1低表達(dá)人群中的療效仍存疑。” 裴洪分析稱。

據(jù)介紹，在治療胃癌的靶點中，Her2是第一個也是最重要的一個靶點，在胃癌中的表達(dá)率大概是在15%左右。目前，Her2陽性晚期胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療是曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶和鉑類化療；二線治療以紫杉醇/多西他賽/伊立替康化療為主，療效欠佳；三線治療阿帕替尼、納武利尤單抗的治療獲益十分有限。

除Her2外，Claudin18.2也是治療胃癌的重要靶點，其在多個癌組織中的表達(dá)呈高度特異性，尤其是胃癌和胰腺癌。在胃癌或胃食管結(jié)合部癌中，高達(dá)60%的患者檢測到Claudin18.2的高度表達(dá)。目前，針對Claudin18.2進(jìn)行癌癥治療的多項免疫療法已進(jìn)行開發(fā)，包括抗體藥、CAR-T和ADC等多種類型，其中最具代表性的為Zolbetuximab、CAR-T制劑CT041和TJ-CD4B。

此外，治療胃癌的主要靶點還有VEGFR。血管生成是癌癥的特征之一，胃癌通常表達(dá)高水平的血管內(nèi)皮生長因子并分泌促血管生成細(xì)胞因子，然而，抗血管生成治療在胃癌的臨床實踐中的結(jié)果一直存在差異。

在胃癌治療創(chuàng)新藥物中，Zolbetuximab是一種針對Claudin 18.2的在研首創(chuàng)單克隆抗體，用于一線治療CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌患者。

裴洪表示，Zolbetuximab有望成為首款針對潛在新靶點Claudin18.2的治療選擇。Zolbetuximab是一種靶向Claudin18.2的首創(chuàng)嵌合IgG1單克隆抗體，通過與胃癌細(xì)胞表面的Claudin18.2結(jié)合發(fā)揮作用。臨床前研究表明，這種結(jié)合作用隨后通過激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑——抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

裴洪介紹，Zolbetuximab上市許可申請是基于GLOW和SPOTLIGHT兩項III期臨床試驗結(jié)果。其中，GLOW試驗評估了Zolbetuximab聯(lián)合CAPOX對比安慰劑聯(lián)合CAPOX的療效。該研究中，中國大陸入組了145名患者。

GLOW試驗研究結(jié)果顯示，Zolbetuximab與CAPOX的組合療法顯著延長了胃癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，Zolbetuximab組的無進(jìn)展生存期為8.2個月，而對照組為6.8個月；中位總生存期為14.4個月，對照組為12.2個月。相比于安慰劑聯(lián)合CAPOX組，Zolbetuximab與CAPOX聯(lián)合用藥將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了31.3%。Zolbetuximab聯(lián)合化療在HER2陰性、Claudin18.2陽性的胃癌患者中顯現(xiàn)出突出的效果，有望成為新一款胃癌靶向藥物。

“焦點領(lǐng)域”尋找新藥機(jī)會

在GLOW試驗研究中，根據(jù)ClinicalTrial網(wǎng)站登記信息，GLOW研究中約1/4的研究中心來自中國，可見中國在該研究中的貢獻(xiàn)處于主導(dǎo)地位，也表明此項循證對于中國臨床的直接指導(dǎo)價值。同時，裴洪指出，中國參與了Zolbetuximab的全球多中心臨床試驗，并實現(xiàn)全球同步開發(fā)，成為全球首批遞交上市申請的國家之一。歐、美、日在5-6月份完成提交，中國也于7月完成提交。

如何將中國患者或醫(yī)生納入全球范圍進(jìn)行更前沿的研究方向，使中國患者更早從創(chuàng)新藥中獲益，裴洪表示，為加速研發(fā)，實現(xiàn)創(chuàng)新藥的全球同步上市，安斯泰來在中國的研發(fā)團(tuán)隊和全球研發(fā)團(tuán)隊保持緊密合作，依據(jù)ICH E17等相關(guān)指導(dǎo)原則，將中國納入全球多中心臨床項目中，以加速新產(chǎn)品在中國的上市注冊工作，使得創(chuàng)新藥在中國與全球同步上市成為可能。“我們也在努力將中國人群納入早期臨床試驗設(shè)計中，這將顯著縮短中國和全球新藥審批時間的差距，盡早惠及中國患者。”

在新藥研發(fā)的策略方面，裴洪介紹，安斯泰來的研發(fā)策略為“焦點領(lǐng)域”，目的是持續(xù)尋找創(chuàng)造新藥的機(jī)會，以解決未滿足的醫(yī)療需求，尤其是高度未被滿足的疾病。具體而言，“焦點領(lǐng)域”的研究策略，是通過聚焦生理機(jī)制和治療手段，確定持續(xù)研發(fā)新藥的機(jī)會，將對疾病基礎(chǔ)生物學(xué)的清晰理解與創(chuàng)新技術(shù)平臺和治療方式相結(jié)合，然后將其應(yīng)用于大量未滿足需求的疾病。

其中，裴洪指出，首要焦點是焦點領(lǐng)域研究策略中一個特定焦點，在整個焦點領(lǐng)域策略中，優(yōu)先發(fā)展項目與后續(xù)項目會多維度呈現(xiàn)以患者利益為中心、以臨床價值為導(dǎo)向的清晰藥物研發(fā)路徑。“在這些首要焦點中，我們還對基因和細(xì)胞治療領(lǐng)域進(jìn)行重大投資。‘焦點領(lǐng)域’的策略將我們從特定疾病領(lǐng)域為中心的研發(fā)策略中解放出來，能夠結(jié)合生物學(xué)領(lǐng)域與形態(tài)為疾病帶來最佳療效，以未來15到20年時間長度考慮未滿足的醫(yī)療需求及臨床研發(fā)的可行性。”

此外，在藥物研發(fā)過程中，面對患者對創(chuàng)新藥的新需求，如何實現(xiàn)“以患者為中心”的臨床研發(fā)，裴洪表示，安斯泰來遵循“以患者為中心的藥物開發(fā)方法”，并在首字母縮寫PFMD中增加了一個額外的字母D (Delivery)，意為交付，為了使PFMD成為現(xiàn)實，引入所有基礎(chǔ)設(shè)施和功能非常重要。“如果沒有交付，患者只在開發(fā)階段參與，而不是在實際生活中參與，我們會失去了解和解決患者在現(xiàn)實環(huán)境中面臨挑戰(zhàn)的機(jī)會，無法平衡治療與關(guān)愛。”

“在藥物開發(fā)工作完成后，安斯泰來將確保工作的持續(xù)，從而實現(xiàn)治療與關(guān)愛的平衡，在新藥開發(fā)并獲得批準(zhǔn)后，接下來必須專注于照顧患者。而將‘以患者為中心’的理論付諸實踐是一項艱巨的挑戰(zhàn)，我們?nèi)栽谂μ岣吆透倪M(jìn)，這是一個反饋、洞察和建議的持續(xù)循環(huán)。” 裴洪強(qiáng)調(diào)。